312国道的东部起点与318国道相同，都是始于上海市黄浦区，终点是新疆伊犁州霍尔果斯市，途经江苏、安徽、河南、湖北、陕西、宁夏、甘肃，一共跨越9个省、自治区、直辖市，全长4967千米，其长度仅次于318国道。
312国道起点是上海市黄浦区人民广场，然后往西北方向奔着苏南的“三驾马车”苏州、无锡、常州而去，之后穿过镇江到达江苏省会南京市。
312国道从南京出来，进入安徽省滁州市，然后一路向西到达安徽省会合肥，离开合肥后进入安徽省六安市境内，沿着大别山北麓往西北行进，抵达河南省信阳市，出信阳后，312国道有很小一段路程是经过湖北省随州市的地界。然后沿着桐柏山向西北方向经过桐柏县直接插入南阳盆地，到达河南省南阳市。
离开南阳市后，312国道继续沿西北方向行进，经西峡县进入陕西省商洛市境内，然后一路穿越秦岭山脉抵达陕西省会西安市。这条道路由南阳盆地沿着丹水谷地，翻越秦岭进入关中，历史上著名的武关道就是这里，秦末汉高祖刘邦就是由此道率先攻入关中的。
从西安出发，312国道依旧沿着西北方向行进，经过咸阳、甘肃平凉，从宁夏固原南部的隆德县翻越六盘山，再到甘肃定西，到达甘肃省会兰州市。兰州地处青藏高原与黄土高原的过渡地带，是中原通往河西、西域的必经之地，是西北地区最大的交通枢纽之一，陇海铁路和兰新铁路在兰州相连，组成我国境内的亚欧铁路大陆桥。
312国道出了兰州，北上翻过乌鞘岭，就进入了河西走廊，依次通过武威、金昌、张掖、酒泉和嘉峪关。河西走廊的重要性相信大家都很清楚，是古代连接中原和西域的纽带，也是古丝绸之路的重要组成部分。雄才伟略的汉武帝攻下河西，赶跑了匈奴，设河西四郡武威、张掖、酒泉、敦煌，将河西走廊纳入中原王朝的控制之下。
312国道从河西走廊西段的酒泉市瓜州县向西北行进，进入新疆境内的哈密和吐鲁番，继续北上翻过达坂城和天山，进入新疆首府乌鲁木齐。
离开乌鲁木齐，312国道沿着准噶尔盆地的南缘、博罗科努山北麓西行，途中经过赛里木湖，沿着湖岸向西南行进，从果子沟进入伊犁河谷，最后到达312国道的终点，同时也是连霍高速的终点——霍尔果斯市。霍尔果斯隶属于伊犁州，是边境口岸城市，与哈萨克斯坦接壤，这里有全球首个跨境自由贸易区。
这一路从湿润的南方到达干燥的大西北，囊括了平原、丘陵、盆地、山地、高原、戈壁等不同地貌，既有江南水乡的温婉，一望无际的平原，又有巍巍秦岭、悠悠淮河，还有西北粗犷的黄土高原、荒凉的沙漠戈壁、雄伟的天山，让人一路都能体验到绝美的、令人震撼的自然、人文景观。
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